Le lithium est efficace pour aplanir les montagnes russes que vivent entre 60 et 80 % des gens maniaco-dépressifs.

L’aplatisseur de montagnes russes

CHRONIQUE / «En lisant votre chronique du 6 mai sur la dépression majeure, il m’est venu la question suivante : quel est le mécanisme d’action du lithium dans le traitement du trouble bipolaire?» demande Gaétan Lemieux.

Il arrive à tout le monde de traverser de «bonnes» et de «mauvaises passes», d’être de belle humeur des fois et de broyer du noir à d’autres moments. Cela fait partie de la condition humaine. Mais chez les gens qui souffrent d’un trouble bipolaire, aussi appelé maniaco-dépression, ces basculements d’humeur sortent de toute proportion, au point de les rendre dysfonctionnels en société.

Au cours d’un épisode de manie, qui peut durer plusieurs mois s’il n’est pas traité, la personne se sent exagérément bien, voire invulnérable, son estime de soi devient démesurément haute, ses pensées (et ses paroles) s’enchaînent souvent à une vitesse folle, et elle ressent une telle énergie qu’elle peut fonctionner sur seulement deux ou trois heures de sommeil par nuit. Dans cet état, la personne a tendance à être impulsive, à démarrer une foule de projets grandioses à la fois, à se lancer dans des dépenses inconsidérées (voyages, magasinage, investissements très risqués, etc.), à adopter des comportements dangereux (vitesse au volant, sexualité débridée et non protégée, etc.). Autant de choses qui peuvent complètement, rapidement et durablement chambouler une vie, et pas pour le mieux, si le ou la bipolaire n’est pas pris en charge.

En outre, ces épisodes de manie sont invariablement suivis par une dépression majeure et profonde avec tout ce que cela implique généralement (sentiment durable de malheur et de désespoir, pensées suicidaires, perte de confiance, d’estime de soi, d’intérêt pour son entourage ou pour toute activité, d’appétit, etc.). D’où, évidemment, le nom de bipolaire qu’on accole à la maladie. Inutile d’ajouter que l’une ou l’autre de ces phases peut à elle seule détruire une vie, alors imaginez leur enchaînement perpétuel.

Ce fut du moins le cas jusqu’à ce qu’on découvre que le lithium était remarquablement efficace pour, si l’on me prête l’expression, aplanir les montagnes russes que vivent entre 60 et 80 % des maniaco-dépressifs — les autres ne répondent pas bien à ce traitement-là. «C’est arrivé dans les années 50 et 60, qui a été l’époque d’une grande révolution pharmacologique où on a enfin découvert des médicaments qui fonctionnaient bien pour traiter la schizophrénie, le trouble bipolaire, etc. Par la suite, dans les années 70, la recherche a commencé à découvrir les cibles sur lesquelles ces médicaments-là agissaient, ce qui a permis de mieux les cibler en diminuant les effets secondaires. Mais le lithium est le dernier grand inconnu de cette révolution-là», indique Martin Beaulieu, chercheur en psychiatrie à l’Université de Toronto.

La protéine GSK3

En effet, on ne connaît pas encore avec certitude le mode d’action du lithium, sur quelle molécule du cerveau sur laquelle il agit. M. Beaulieu travaille depuis des années sur une protéine nommée GSK3, dont le rôle est d’activer/désactiver certaines autres protéines. Dans les neurones, GSK3 régule la stabilité de plusieurs protéines, explique M. Beaulieu, et serait impliquée dans la régulation de l’humeur. «Mais ce n’est encore qu’une hypothèse parmi d’autres, et on est loin d’avoir la preuve formelle que c’est bien comme ça que le lithium fonctionne», avertit-il.

Un des problèmes avec l’«hypothèse GSK3», c’est que l’effet du lithium (en présumant qu’il existe) semble être indirect : pour observer des effets directs du lithium sur cette protéine en labo, il faut des doses beaucoup plus grandes que ce qu’on donne aux personnes bipolaires — qui montrent pourtant une nette amélioration de leur état, malgré les quantités relativement petites qu’elles ingèrent. A priori, cela pourrait invalider cette avenue de recherche, mais il demeure possible que le lithium agisse autrement : en 2009, d’ailleurs, M. Beaulieu (alors à l’Université Laval) avait publié des résultats qui montraient que le lithium a pour effet de «défaire» un complexe de protéines, ce qui libère une molécule nommée Akt qui, elle, agit sur GSK3. L’action du lithium pourrait donc être indirecte ou amplifiée par d’autres molécules.

Mais au risque de se répéter : cela reste à prouver. Et comme me le disait M. Beaulieu lors d’une autre entrevue il y a quelques années, il est aussi possible que ce qu’on appelle «trouble bipolaire» soit en fait plusieurs maladies différentes, mais qui auraient les mêmes symptômes. 

Il faut espérer, tout de même, qu’on parviendra bientôt à élucider ce mystère. Car le lithium n’est rien d’autre qu’un ion, soit un atome qui possède une charge électrique, ce qui lui donne un effet assez diffus — façon polie de dire que sa consommation s’accompagne d’effets secondaires. On peut sans doute trouver des médicaments qui en ont de plus lourds, mais ceux du lithium, s’ils varient d’un individu à l’autre et sont très légers chez certains, peuvent tout de même inclure des problèmes rénaux, des difficultés de concentration, des tremblements de la main, des gains de poids, et ainsi de suite. Le jour où l’on comprendra enfin le mode d’action du lithium, on aura plus de chances de trouver des médicaments qui donnent les mêmes bénéfices (ou mieux) que le lithium, avec moins d’effets secondaires.